港大医学院发现 SARS-CoV-2新型宿主蛋白酶
这些研究成果揭示了其他新型蛋白酶对於 SARS-CoV-2 入侵的影响，加深对SARS-CoV-2感染和发病机制的了解。
MT-MMPs can cleave SARS-CoV-2 spike and a receptor protein ACE2, and facilitate spike-mediated fusion and the infection of SARS-CoV-2.
香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）微生物学系的研究人员发现会加速感染SARS-CoV-2 及Omicron变异株的新型宿主蛋白酶，为对应新冠大流行提供了新方向。除了新型宿主蛋白酶，研究团队发现细胞膜上的膜型基质金属蛋白酶（MT-MMP）及去整合素金属蛋白酶（ADAM），作为入侵细胞的中介，亦能引导SARS-CoV-2入侵，同时提升应对Omicron BA.1的效率。此发现以抑制MMP来有效对应Omicron BA. 1及其变种的综合治疗提供了新研究策略。研究成果现已发表在国际科学期刊《Science Advances》（按此浏览期刊文章）。
背景
SARS-CoV-2在人与人之间的传播力极高。过去三年，SARS-CoV-2在二百个国家或地区累计超过6.5亿宗病例，超过668万宗死亡病例。 SARS-CoV-2在入侵细胞的过程中需要利用宿主蛋白酶切割病毒的刺突蛋白。除了TMPRSS2，最近有证据表明其他蛋白酶包括TMPRSS4、TMPRSS11D和TMPRSS13同样可以激活细胞膜上的SARS-COV-2刺突蛋白，惟其原因仍未完全清楚。因此，探究宿主蛋白酶在促进 SARS-CoV-2 入侵细胞中的作用，有助了解SARS-CoV-2感染与发病机制，是一个重要的研究课题，亦能为治疗COVID-19提供新方向。
研究方法和结果
通过使用假病毒筛选系统，团队发现细胞膜上的MT-MMP及ADAM能够加速SARS-CoV-2入侵细胞。研究人员随后采用体外及体内模型实验，评估 MT-MMP 介导的 SARS-CoV-2 入侵细胞的生理重要性：在细胞模型中，发现MMP 抑制剂在人肺及肠细胞中的 SARS-CoV-2复制率分别减少了 96% （p < 0.0001） 和 85% （p <0.0001），可见抑制宿主MT-MMP可显著降低SARS-CoV-2的入侵及复制，显示抑制MT-MMP可有助对抗 SARS-CoV-2。
在仓鼠模型中， MMP 抑制剂显著降低了 SARS-CoV-2 的肺部病毒载量（p < 0.0001），并减轻仓鼠肺部组织的损伤。研究团队在仓鼠的鼻甲和肺部中，发现与SARS-CoV-2原始株相比，MT-MMP 对应SARS-CoV-2 Omicron BA.1的效果更好。而且在抑制病毒复制方面较MMP 抑制剂丝氨酸蛋白酶抑制剂（camostat）更加有效。研究团队也证实了 MT-MMP在机制上能够切割 SARS-CoV-2 的刺突蛋白（S）及一种称为血管紧张素转化酶2（ACE2）的受体蛋白，促进刺突蛋白介导的合胞体形成，由此来加速SARS-CoV-2的感染。这些研究成果揭示了其他新型蛋白酶对於 SARS-CoV-2 入侵的影响，加深对SARS-CoV-2感染和发病机制的了解。
研究意义
港大医学院临床医学学院微生物学系临床副教授陈福和医生表示：「此研究揭示了 SARS-CoV-2 原始株及 Omicron 变异株感染过程中利用的新型膜蛋白酶，有助了解冠状病毒的入侵机制。此外，这些发现对於研发针对Omicron变异株的药物非常重要。」
研究团队
是次研究由港大医学院临床医学学院微生物学系助理教授朱轩博士及临床副教授陈福和医生领导。